Алтайский Краевой Инновационный Банк Данных
Министерство экономического развития Алтайского края
Управление инновационного развития и кластерной политики 
Алтайский Центр
Кластерного Развития
Инновации

Синтез азолсодержащих лигандов и их комплексов с потенциальной антиоксидантной активностью

Отношение к критическим технологиям:
Биокаталитические, биосинтетические и биосенсорные технологии


Контактная информация

ФИО пользователя
Потапов Андрей Сергеевич


Почтовый адрес
, пр. Ленина, 46


ФИО руководителя проекта:
Потапов Андрей Сергеевич


Аннотация проекта

Постановка и описание научной или научно-технической проблемы, решаемой в рамках Проекта
Проект посвящен разработке простых способов получения азолсодержащих полидентатных лигандов, их комплексов с переходными металлами, обладающими антиоксидантной активностью по отношению к активным формам кислорода, а также исследованию влияния структуры лиганда и комплекса на антиоксидантную активность.


Современное состояние исследований в данной области науки, сравнение ожидаемых результатов с мировым
Окислительный стресс играет решающую роль в этиопатогенезе атеросклероза, диабета, бронхолегочных патологий, постишемического повреждения миокарда, ревматоидного артрита и других патологий. В условиях окислительного стресса происходит быстрая инактивация конститутивного пула антиоксидантных ферментов и истощение эндогенных антиоксидантов. В связи с этим для терапии этих патологических состояний повышается значимость низкомолекулярных миметиков супероксиддисмутазы (СОД). В настоящее время опубликовано большое количество литературных данных по биомиметическим свойствам координационных соединений переходных металлов с органическими лигандами, в частности – СОД активности координационных соединений меди(II). В качестве примера можно привести сообщение, что введение комплексов меди пациентам с ревматоидным артритом вызывало ремиссию заболевания [Aaseth J, Haugen M, Fшrre O. Rheumatoid arthritis and metal compounds – perspectives on the role of oxygen radical detoxification. Analyst. 1998, 123:3-6.]. Для снижения повреждения клеток и тканей при окислительном стрессе предлагается введение в организм фермента супероксиддисмутазы (СОД) и его производных, таких как СОД, коньгированного с полимерами. Тем не менее, эти препараты эффективны только для внутрисосудистого и внеклеточного удаления супероксида, так как большая молекула СОД не может проникнуть внутрь клеток и такие препараты быстро выводятся из организма [Wada K, Fujibayashi Y, Tajima N, Yokoyama A. Cu-ATSM, an intracellular-accessible superoxide dismutase (SOD)-like copper complex: eval uation in an ischemia-reperfusion injury model. Biol Pharm Bull. 1994, 17:701-704]. Поскольку низкомолекулярные СОД-миметики теоретически могут проходить через клеточную мембрану, разработке таких координационных комплексов с металлами переходной валентности в последнее время уделяется большое внимание за рубежом. В России проводятся исследования физико-химических свойств некоторых комплексов меди(II) [Plyusnin VF, Kolomeets AV, Grivin VP, Larionov SV, Lemmetyinen H. Photochemistry of dithiocarbamate Cu(II) complex in CCl4. J Phys Chem A. 2011 Mar 17;115(10):1763-73; Zueva E, Walton PH, McGrady JE. Catalytic alcohol oxidation by an unsymmetrical 5-coordinate copper complex: electronic structure and mechanism. Dalton Trans. 2006 Jan 7;(1):159-67], однако не рассматриваются их свойства по разложению АФК. За рубежом десятки различных комплексов меди(II) были синтезированы и изучены их СОД активности. К сожалению до сих пор эти исследования не систематизированы и нам не удалось найти ни одного обзора литературы по данной теме. Работы по СОД активности комплексов чаще всего содержат лишь сведения по активности нескольких синтезированных соединений, но не проводится корреляция активности соединений с их структурой. В связи с этим актуальной является задача систематического исследования влияния структуры лиганда и координационного соединения на его биокаталитическую активность с целью разработки принципов направленного синтеза биокаталитических систем разложения АФК. Следует отметить, что помимо собственно СОД активности некоторые комплексы меди имеют антибактериальную [Patel MN, Dosi PA, Bhatt BS, Thakkar VR. Synthesis, characterization, antibacterial activity, SOD mimic and interaction with DNA of drug based copper(II) complexes. Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc. 2011, 78:763-770] и противоопухолевую [Ol'shevskaya VA, Zaitsev AV, Luzgina VN, Kondratieva TT, Ivanov OG, Kononova EG, Petrovskii PV, Mironov AF, Kalinin VN, Hofmann J, Shtil AA. Novel boronated derivatives of 5,10,15,20-tetraphenylporphyrin: synthesis and toxicity for drug-resistant tumor cells. Bioorg Med Chem. 2006, 14:109-120] активности. Поскольку атомы меди имеют уникальный набор изотопов (60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu) c периодами полураспада от 9.8 мин до 61.9 часов, то некоторые комплексы с радиоактивными изотопами меди предлагаются использовать в диагностике и радиотерапии [Ma D, Lu F, Overstreet T, Milenic DE, Brechbiel MW. Novel chelating agents for potential clinical applications of copper. Nucl Med Biol. 2002 Jan;29(1):91-105]. Все это расширяет значимость разработки комплексов меди и прежде всего комплексов с биокаталитическими свойствами.


Новизна подхода в решении обозначенной проблемы
Авторы проекта предполагают использовать разработанный на кафедре Общей химии АлтГТУ им. И.И. Ползунова оригинальный и эффективный подход к синтезу бис(азол-1-ил)алканов (см. раздел 4.6) для получения новых соединений, содержащих два азольных цикла и дополнительные донорные атомы (N, O, S, Se) в линкере, соединяющем гетероциклические кольца, и являющихся, таким образом, полидентатными лигандами. В литературе имеются только отдельные примеры синтеза таких лигандов [Kang, Y.K., et al., Synthesis, characterization, and catalytic application of a zinc(II) complex bearing a pyrazole-based ligand. Polyhedron, 2010. 29(12): p. 2404-2408; Guerrero, M., J. Pons, and J. Ros, Effect of N1-substituted pyrazolic hybrid ligands on palladium catalysts for the Heck reaction. Journal of Organometalic Chemistry, 2010. 695: p. 1957-1960] а систематических исследований по дизайну структуры лигандов проведено не было. В результате выполнения данного проекта будут получены неописанные ранее в литературе лиганды с двумя или тремя одинаковыми или разными донорными атомами в линкере, а также их неизвестные ранее комплексные соединения с ионами меди(II), марганца(IV), никеля(II). Синтез бис(азолил)алканов по реакции азолов с дигалогенпроизводными в суперосновной среде диметилсульфоксид-гидроксид калия будет осуществляться по следующей схеме: Универсальность данного способа получения позволит синтезировать широкий ряд лигандов – производных азолов с различными линкерами, что позволит впервые провести статистически надежное исследование влияния структуры лиганда на биокаталитическую активность координационных соединений. Кроме того, для получения полифункциональных азолсодержащих лигандов будет использован другой подход – взаимодействие азолов с глиоксалем. Эта реакция описана в литературе в работах А. Катрицкого на единственном примере – бензотриазоле с образованием 1,2-бис(бензотриазол-1-ил)-1,2-этандиола, гидроксильные группы которого являются весьма реакционноспособными, что позволяет заменять их на различные другие функциональные группы. Авторами проекта проводились исследования по реакции пиразолов с глиоксалем, при этом были получены соответствующие диолы, были исследованы стереохимические особенности протекания реакций замещения с их участием [Каросева М.Ю., Потапов А.С., Хлебников А.И. Исследование взаимо-действия пиразолсодержащих диолов с тионилхлоридом // Ползуновский вестник. 2011. № 4-1. С. 6-9]. В данном проекте указанную реакцию предполагается применять для синтеза ряда полидентатных лигандов с двумя, тремя и четырьмя гетероциклами. Структура и электронное строение лигандов будут дополнительно модифицироваться путем введения функциональных групп в азольные циклы по реакциям электрофильного замещения, достаточно легко протекающим в соединениях ряда азолов. При синтезе координационных соединений будут использоваться соли переходных металлов (меди(II), никеля(II), марганца(II)) с различными противоионами (хлориды, нитраты, ацетаты, тетрафторбораты и др.) с целью дальнейшего расширения структуры координационного центра получаемых соединений. Координационный центр комплексов также будет модифицирован введением дополнительных лигандов – 2,2-бипиридила, 1,10-фенантролина, ацетилацетонат-аниона. Исследование СОД активности координационных соединений будет проведено в неферментативной системе генерации супероксида (феназинметосульфат/NADH) по скорости восстановления нитросинего тетразолия (НСТ) при 580 нм на спектрофотометре. Для исследования влияния структуры лиганда и комплексов на антиоксидантную активность будут использованы как экспериментально определяемые параметры (потенциал восстановления, определяемый методом циклической вольтамперометрии, длины связей в координационном центре по данным РСА), так и вычисленные квантово-химическими методами (энергии граничных орбиталей, заряды на атомах).


Описание области применения результатов научно-исследовательской работы
-


Имеющийся у коллектива научный задел по предлагаемому проекту, полученные ранее результаты, разработ
Авторами проекта был предложен новый способ получения бис(пиразол-1-ил)алканов и родственных соединений, заключающийся во взаимодействии гетероциклов с алифатическими дигалогенпроизводными в суперосновной среде ДМСО – KOH. Выходы продуктов в большинстве случаев приближаются к количественным. Предложенный способ получения бис-азолилалканов, в отличие от известных, не требует применения дорогостоящих межфазных катализаторов, экологически опасных растворителей и, кроме того, значительно сокращает продолжительность синтеза, т.е. делает их легкодоступными соединениями [Потапов А. С., Хлебников А. И. Синтез бис-азолилметанов на основе бензотриазола и пиразола в суперосновной среде // Изв. вузов. Сер. «Химия и хим. технол.». 2003. Т. 46. № 7. С. 66-71; Нуднова Е. А., Потапов А. С., Хлебников А. И., Огородников В. Д. Синтез битопных лигандов, содержащих фрагменты бис(пиразол-1-ил)метана // Ж. орган. химии 2007. Т. 43. С. 1698-1702; Potapov A., Domina G., Khlebnikov A., Ogorodnikov V. Facile synthesis of flexible bis(pyrazol 1 yl)alkane and related ligands in a superbasic medium // Eur. J. Org. Chem. 2007. pp. 5112–5116]. Координационные свойства бис(пиразол-1-ил)алканов можно варьировать в широких пределах путем введения различных функциональных групп в пиразольные циклы. С этой целью авторами впервые был получен ряд функциональных производных пиразолсодержащих лигандов – 4,4'-дииод-, 4,4'-диэтинил, 4,4'-диформил- и 4,4'-динитропроизводных [Потапов А. С., Хлебников А. И., Огородников В. Д. Синтез формильных производных 1-этилпиразола, бис(3,5-диметил-1-пиразолил)метана и азометинов на их основе // Ж. орган. химии. 2006. Т. 42. С. 569-573; Потапов А. С.. Хлебников А. И., Василевский С.Ф. Синтез мономерных и олигомерных этинилсодержащих бис(пиразол-1-ил)метанов // Ж. орган. химии. 2006. Т. 42. С. 1384-1389]. На основе полученных лигандов авторами впервые синтезирован ряд комплексов с ионами переходных металлов, в том числе – меди(II), кобальта(II), никеля(II), цинка(II) и ртути(II). Структура этих координационных соединений исследовалась методами электронной и колебательной спектроскопии, а также методом рентгеноструктурного анализа [Бушуев М. Б., Вировец А. В., Пересыпкина Е. В., Наумов Д. Ю., Потапов А. С., Хлебников А. И., Василевский С. Ф., Лавренова Л. Г. Синтез и строение бис(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метан)дииодокобальта(II) // Ж. структ. химии. 2005. Т. 46. С. 1141-1146]. Разработаны экспериментальные методики исследования реакционной способности комплексов с другими органическими лигандами, приводящей к образованию неизвестных ранее разнолигандных комплексов [Potapov A., Khlebnikov A. Synthesis of mixed-ligand copper(II) complexes containing bis(pyrazol-1-yl)methane ligands // Polyhedron. 2006. Vol. 25. pp. 2683-2690], свойства которых можно варьировать путем изменения природы вводимого дополнительного лиганда. Ранее авторами проекта выполнялись исследования по антиоксидантной активности комплексов бис(пиразол-1-ил)метанов с ионами меди(II), среди которых были обнаружены соединения с активностью (IC50 ~ 1•10-7 моль/л) на уровне лучших опубликованных аналогов фермента супероксиддисматазы [Igor Schepetkin, Andrei Potapov, Andrei Khlebnikov, Elena Korotkova, Anna Lukina, Galina Malovichko, Lilia Kirpotina, Mark T. Quinn Decomposition of reactive oxygen species by copper(II) bis(1-pyrazolyl)methane complexes // J. Biol. Inorg. Chem. 2006. Vol. 11. pp. 499-513]. Кроме того, было обнаружено, что введение в координационную сферу дополнительного лиганда – 2,2-бипиридала значительно увеличивает активность комплекса, что было объяснено снижением энергии НСМО на основании квантово-химических расчетов [Andrei S. Potapov, Evgenia A. Nudnova, Galina A. Domina, Liliya N. Kirpotina, Mark T. Quinn, Andrei I. Khlebnikov and Igor A. Schepetkin Synthesis, characterization and potent superoxide dismutase-like activity of novel bis(pyrazole)–2,2-bipyridyl mixed ligand copper(II) complexes // Dalton Trans., 2009, 4488-4498].


Перечень основных публикаций и публичных выступлений, в которых отражены достигнутые результаты научно-исследовательских работ по проекту
-


Перечень международных, федеральных, региональных и муниципальных конкурсов, в которых проект был признан победителем
-


Текущая стадия разработки проекта
Научно-исследовательская работа


Патентная чистота научно-технического задела, его защищенность
Получение патента не целесообразно


Тип научно-исследовательской работы
Поисковые проблемно-ориентированные исследования


Описание основных ожидаемых научных результатов
на основе имеющегося у авторов проекта научного задела по направленному синтезу лигандов по реакции нуклеофильного замещения, протекающей между азолами и алифатическими полигалогенпроизводными в суперосновных средах (ДМСО-KOH, ДМСО-t-BuOK) синтезировать новые полидентатные лиганды, содержащие дополнительные донорные гетероатомы кислорода, серы, азота, селена, теллура в линкере, соединяющем зольные циклы; – синтез производных имидизола, 1,2,4-триазола, бензимидазола по реакции азолов с глиоксалем и введение их в реакции с тионилхлоридом с последующим нуклеофильным замещением в суперосновной среде с получением бис-, трис- и тетракис(азолил)этанов; - получить неизвестные ранее комплексные соединения лигандов с нитратами и хлоридами хрома(III), никеля(II), и титана(IV) - установить структуру синтезированных координационных соединений спектральными методами и рентгеноструктурным анализом; - получить предварительные данные по антиоксидантной активности для некоторых из синтезированных комплексов;


Ожидаемая научная, научно-техническая продукция
Новые химические соединения с антиоксидантной активностью


Срок реализации Проекта (месяцев)
24


Необходимый объем финансирования (тыс. руб.)
500


Ключевые слова

Молекулярный дизайн, Неорганическая химия, Органическая химия


Графические, презентационные, текстовые и иные материалы к проекту

-